20/10/2018

Um mesmo indivíduo pode ter em seu corpo células com DNAs diferentes



Desde que os biólogos James Watson e Francis Crick descobriram a estrutura do DNA em 1953, os cientistas supunham que todas as células do corpo de um indivíduo saudável possuíam o mesmo genoma, uma cópia exata da receita original, presente no embrião. Eventuais mutações, acreditavam, teriam consequências drásticas, como o surgimento de tumores. Descobertas feitas nos últimos anos, no entanto, revelam que uma pessoa pode normalmente carregar vários DNAs espalhados pelo seu corpo, resultado de mudanças sem fim em seu código genético.

Pesquisadores já encontraram essas mutações em diversos tecidos do corpo humano, como cérebro, pele, sangue e rins. Conhecer o padrão desse mosaico genético pode ajudar no diagnóstico e tratamento de doenças e até em investigações policiais.
Todo animal nasce a partir do encontro de um óvulo com um espermatozoide, de que resulta seu DNA original. Até a última década, os pesquisadores reconheciam apenas um DNA por indivíduo, replicado com perfeição — nucleotídeo por nucleotídeo — por todo o corpo. “As apostilas de genética deixavam claro que todas as células deveriam ter o mesmo genoma. Podia haver algumas poucas exceções, como as células reprodutivas e algumas do sistema imunológico, mas a história terminava aí”, afirma Alexander Urban, professor de psiquiatria e genética na Universidade de Stanford, nos Estados Unidos, e autor de algumas das principais pesquisas sobre a variação no DNA humano. Uma das exceções conhecidas pelos pesquisadores desde os anos 1950 é o quimerismo, que ocorre quando dois embriões que dariam origem a gêmeos se fundem no útero materno, gerando um único indivíduo com dois DNAs diferentes espalhados pelo corpo.
Nos últimos cinco anos, no entanto, os pesquisadores descobriram que variações do DNA não são incomuns, nem necessariamente danosas. “Quase todas as pessoas possuem algumas dessas variações espalhadas pelo corpo. Ainda não podemos afirmar categoricamente o número de mutações ou de pessoas que as carregam, mas as temos encontrado na maioria dos estudos que fazemos. Deve levar entre cinco a dez anos para que tenhamos dados mais precisos”, afirma Urban.
Embora seja um campo de estudo relativamente novo — os estudos mais robustos não possuem mais do que três anos —, os pesquisadores já foram capazes de catalogar uma série dessas variações. Em um dos estudos que contaram com a participação de Urban, os cientistas valeram-se da autópsia de seis indivíduos para mapear a variedade genética de seus órgãos. Em cinco dos seis corpos foram encontradas mutações. “Isso não quer dizer que os genomas dos órgãos sejam completamente diferentes. Em um dos casos, por exemplo, nós encontramos alterações em apenas cinco pares de bases que compõem o DNA dos rins e do fígado. Perto dos três bilhões de pares que compõem todo o genoma, é muito pouco”, diz Urban.

Mosaicos humanos — O número de pesquisas sobre o tema tem crescido aceleradamente. Para tanto, os cientistas contam com o avanço da tecnologia de análise genética, que permite exames cada vez mais rápidos, baratos e precisos. “Há uma década, um grupo de centenas de milhares de cientistas levou cerca de treze anos para sequenciar o primeiro genoma humano, a um custo de 3 bilhões de dólares. Hoje, aqui em nosso laboratório, podemos sequenciar três ou quatro genomas por semana, cada um custando milhares de dólares. Ficou muito mais fácil — e rápido— fazer experimentos e testar hipóteses”, diz Urban.
Com isso, os cientistas puderam não só comparar as diferenças dos genomas entre diferentes pessoas, mas também entre os diferentes tecidos do mesmo indivíduo. Descobriram assim, novas formas de quimerismo, como filhos que carregavam em seu sangue algumas células maternas, que absorveram quando estavam ainda estavam no útero, ou mães que tinham, em diversos tecidos de seu corpo, restos de células com o DNA dos filhos.
Mas o que mais surpreendeu os cientistas foram as análises genéticas que mostraram que as células de um mesmo indivíduo podiam começar a sofrer mutações espontâneas durante seu desenvolvimento, gerando tecidos com DNAs diferentes. Esse fenômeno — que recebeu o nome de mosaicismo, como se o indivíduo fosse formado a partir de um mosaico de genomas diferentes — se mostrou muito mais comum do que se suspeitava. Uma pesquisa realizada por Alexander Urban, por exemplo, analisou e comparou o DNA das células da pele de sete indivíduos. Como resultado, descobriu que 30% das células estudadas apresentavam pequenas variações genéticas que as diferenciavam do resto do corpo.
Os pesquisadores querem agora saber em que momento do desenvolvimento corporal essa mutações acontecem. “Se uma mutação acontece no começo do desenvolvimento cerebral, por exemplo, ela estará em todos os neurônios do cérebro”, diz Urban. Se só acontecer mais tarde, estará muito menos presentes — e será muito mais difícil achá-la.
Mutações e doenças — Os cientistas ainda não são capazes de afirmar com certeza quais são os efeitos de todas essas mutações para a saúde humana. “O que podemos afirmar é que a maioria dessas variações não é muito maligna”, diz Urban. "Ou estaríamos todos mortos."
Uma minoria dessas mutações, no entanto, tem efeitos perversos para a saúde da população. Essas variações são as mais fáceis de descobrir, pois os indivíduos que as carregam adoecem, procuram os médicos e eventualmente têm seu DNA analisado. Foi assim que os cientistas conseguiram ligar o mosaicismo a uma série de doenças raras, como as síndromes de McCune–Albright, de Pallister–Killian e de Proteus, que têm sintomas semelhantes, gerando deformações nos ossos, mudanças na pigmentação da pele e no desenvolvimento corporal.
Uma pesquisa publicada por cientistas da Universidade da Califórnia no ano passado, por exemplo, mostrou que mutações nas células do cérebro são responsáveis pela megaloencefalia, uma condição na qual metade do órgão cresce mais do que a outra e causa severas convulsões. O laboratório de Alexander Urban está, neste momento, pesquisando se existe alguma relação entre mudanças no DNA das células cerebrais e doenças mais comuns, como autismo e esquizofrenia.
As doenças mais conhecidas por surgirem a partir de mutações no DNA são os cânceres. Eles surgem a partir de mudanças grandes nos genomas — podendo atingir alguns milhares de pares de base — que fazem com que as células passem a se reproduzir descontroladamente.
Com os avanços na área, os cientistas estão começando a entender que tipos de mutações são as mais perigosas. Uma pesquisa publicada este mês na revista Science, por exemplo, comparou as variações genéticas encontradas naturalmente no genoma humano com aquelas que aparecem nos tumores. Como resultado, mapeou as regiões do DNA que são mais vulneráveis a alterações malignas, que podem dar início ao câncer. “Nós classificamos essa regiões como sensíveis ou ultrassensíveis, pois estão mais suscetíveis a esse tipo de mutação”, diz Mark Gerstein, pesquisador de bioinformática na Universidade de Yale, nos Estados Unidos, e autor do estudo, em entrevista ao site de VEJA.
A pesquisa de Mark Gerstein é um exemplo do rumo que podem tomar as novas pesquisas na área da genética. Ao descobrir que as variações no DNA são muito mais comuns do que se pensava, e ao mapear quais delas podem dar origens a doenças, os cientistas estão dando início a uma nova etapa da medicina personalizada. “Ao caracterizar completamente um tumor, por exemplo, nós podemos administrar drogas desenvolvidas para aquele tipo de câncer, com suas mutações específicas”, afirma Gerstein.
Investigação policial – Outra área que deve sofrer consequências a partir desses estudos é a ciência forense, em particular o uso de teste genéticos para identificar criminosos. “O mosaicismo não pode levar a uma falsa acusação. É impossível que alguém vá preso porque uma mutação em seu DNA o torna parecido com o de um criminoso — o DNA é grande demais para isso. Mas é possível, embora muito improvável, que algum criminoso não seja encontrado porque as marcas que deixou não correspondem ao DNA do resto de seu corpo”, diz Urban. O mesmo tipo de problema pode ser apontado em outros testes genéticos, como os que examinam a paternidade.
O pesquisador diz que, para resolver esse impasse, bastariam algumas mudanças nos testes. Esses exames não costumam cobrir todo o genoma do indivíduo, mas alguns marcadores específicos que se encontram ao longo do DNA. Se os pesquisadores descobrirem os trechos mais suscetíveis às mutações, ou os testes passarem a analisar um número maior de marcadores, os erros tendem as ser evitados. "São mudanças pequenas, que não exigem o abandono dos exames. Essa é uma área muito nova de pesquisas, mas, por enquanto, nada do que descobrimos justifica grandes preocupações", afirma.

Saiba mais

QUIMERISMO
Quimera é um organismo que possui células descendentes de dois zigotos diferentes. Ele pode surgir, por exemplo, a partir da fusão, ainda no útero materno, dos embriões de dois gêmeos não-idênticos. Nesse caso, os DNAs encontrados em sua célula serão bastante diferentes, indicando a mistura de dois indivíduos.

MOSAICISMO
Quando um indivíduo possui células com DNAs diferentes, mas que descendem do mesmo zigoto. Ele pode surgir a partir de mutações que as células sofrem conforme o corpo se desenvolve. No mosaicismo, as diferenças genéticas entre as células costumam ser muito pequenas, atingindo poucos pares de base em meio aos bilhões que existem no DNA..

EPIGENÉTICA
O mosaicismo não é a única forma pela qual os genes podem mudar sua forma de atuação durante a vida de um indivíduo. Nos últimos anos, uma série de pesquisas tem mostrado a importância da epigenética, uma alteração que acontece no modo como os genes se expressam, sem acarretar, no entanto, em alteração do código genético.

Ela é diferente da mutação que acontece no mosaicismo. Em uma mutação, o próprio código genético é alterado em algum momento do desenvolvimento do indivíduo. Já a mudança epigenética só altera a forma como o gene funciona — o DNA continua o mesmo, mas já não atua do mesmo modo. Essa mudança pode ser causada por fatores ambientais, como poluição ou a prática de exercícios, e pode ser passada para as gerações seguintes.

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Guilherme Rosa
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